美国Emory University的Jing Chen团队在Nature发表论文：反式异油酸提高抗肿瘤免疫力
美国Emory University的Jing Chen团队在国际期刊Nature ( IF 64.8 )发表题为“Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity”的论文。
饮食来源的营养素通过提供能量和生物合成的组成部分以及作为调节分子发挥作用，与人体生理学密不可分。然而，人体内循环营养物质影响特定生理过程的机制在很大程度上仍然未知。在这里，我们使用基于血液营养化合物库的筛选方法来证明膳食反式牛油酸（TVA）直接促进体内效应CD8+ T细胞功能和抗肿瘤免疫。TVA 是母乳中富含的反式脂肪酸的主要形式，但人体不能内源性产生 TVA。人类循环中的 TVA 主要来自反刍动物源性食品，包括牛肉、羊肉和乳制品，如牛奶和黄油，但人类或小鼠分别只有约 19% 或 12% 的膳食 TVA 转化为瘤胃酸。从机制上讲，TVA 会使细胞表面受体 GPR43 失活，GPR43 是一种由其短链脂肪酸配体激活的免疫调节性 G 蛋白偶联受体。因此，TVA 拮抗 GPR43 的短链脂肪酸激动剂，导致 cAMP-PKA-CREB 轴激活，从而增强 CD8+ T 细胞功能。这些发现表明，饮食来源的 TVA 代表了 CD8+ T 细胞的宿主外源性重编程机制，而不是宿主内肠道微生物群来源的短链脂肪酸。因此，TVA 具有治疗肿瘤的转化潜力。
图1 膳食TVA通过效应CD8+T细胞增强抗肿瘤免疫。
图2 TVA通过GPCR–CREB轴具有调节功能。
图3 TVA对CD8+T细胞的作用主要通过CREB及其靶基因集介导。
图 4 TVA使SCFA结合GPR43失活。
我们的研究结果揭示了人类饮食进化过程中的一种机制，通过该机制，体外TVA通过外源性调节重新编程CD8+T细胞，使GPR43失活，与肠道微生物群衍生的、体内SCFA作为GPR43激动剂形成对比。我们的研究通过对饮食衍生营养素的综合评估，促进了对饮食与人类生理和病理之间机制联系的识别和理解。因此，尽管食物和饮食来源多种多样，但专注于个体营养素的研究可以用来确定营养对人类健康和疾病影响的分子机制，以及治疗的有效性。我们研究中使用的方法可能对未来阐明循环营养素在人类健康和疾病中先前未知的生理和病理作用具有广泛的意义。
作为一种天然食品成分，TVA作为治疗方法中的一种膳食元素，具有很高的转化潜力，可以改善多种抗癌疗法的临床效果，如免疫检查点抑制剂、T细胞参与剂以及CAR-T和T细胞受体T细胞疗法。流行病学研究表明，人体中TVA的循环水平与较低的肥胖、糖尿病风险和全身炎症有关，但饮食TVA对癌症和心血管疾病风险的影响尚不清楚，尽管在血脂异常小鼠模型中，富含TVA的饮食通过降低循环甘油三酯水平发挥降血脂作用。尽管如此，全面了解不同饮食营养素对癌症风险、发展和治疗反应的互动和集体影响对于饮食选择至关重要。例如，食用红肉可以提供提高抗肿瘤免疫力的TVA，但大量摄入红肉与许多癌症的风险呈正相关，包括乳腺癌、结直肠癌、结肠癌和直肠癌。因此，我们的研究支持补充TVA是一种比改变饮食更有针对性和更有效的方式，以提高抗肿瘤免疫力。
GPR43–CREB机制可能是CD8+T细胞特异性的细胞类型。例如，尽管TVA治疗增加了CD4+T细胞产生IL-2，但TVA不会改变包括TNF和IFNγ在内的效应分子的产生，也不会改变CD4+T淋巴细胞的增殖/凋亡。因此，与CD8+T细胞相比，TVA对CD4+T细胞的总体影响是适度的，这可能与GPR43在CD4+T淋巴细胞中的低表达有关。未来的研究需要确定GPR43如何在不同的免疫细胞中切换其下游效应通路，TVA是否调节具有高水平GPR43表达的其他免疫细胞的功能，如单核细胞、中性粒细胞和边缘区B细胞，以及TVA是否类似地灭活GPR43以激活这些细胞中的cAMP–PKA–CREB轴。最后，由于TVA与SCFA相比体积庞大，因此不太可能与它们竞争GPR43上的结合口袋。它可能与不同的位点结合，并作为负变构调节剂发挥作用。需要进一步的研究来阐明TVA失活GPR43的潜在结构和分子机制。
责任编辑：唐长波、鲍雅倩